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德琪醫藥全面布局PD-1/PD-L1抗體后線治療

2021-12-31 來源:健康網 編輯::青晨小編 閱讀

2021年12月28日,德琪醫藥PD-L1/4-1BB雙抗ATG-101注射液的臨床試驗申請獲得NMPA受理,用于治療實體瘤及非霍奇金淋巴瘤,該產品為德琪醫藥首款雙抗新藥。此前,ATG-101于2021年8月獲得澳大利亞HREC批準臨床,并于2021年10月獲得美國FDA批準臨床。首例患者已在澳大利亞完成給藥。

以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫治療已經取得了一系列突破,然而許多瘤種中PD-1/PD-L1治療的響應率并不高,多種機制都會導致PD-1/PD-L1的治療抵抗。

聯合治療以及結合兩種機制的雙抗則為克服PD-1治療抵抗提供了有力工具。以PD-L1/4-1BB雙抗為例,PD-L1抗體僅能解除癌細胞對T細胞的逃逸,但對于冷腫瘤中的T細胞則缺乏進一步的激活信號,4-1BB通路的激活能有效促進T細胞的激活,將冷腫瘤轉變為熱腫瘤。

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小鼠腫瘤模型中,德琪醫藥PD-L1/4-1BB雙抗ATG-101對于PD-(L)1耐藥的腫瘤仍然有很好的抑制活性。

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對于PD-L1抗體治療耐藥后復發的腫瘤模型,ATG-101仍然可以完全抑制腫瘤的復發。

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在分子設計上,ATG-101也進行了充分優化。Genmab的PD-L1/4-1BB雙抗存在“鉤子效應”,即1+1的結合方式不利于最大程度的三聚體形成,從而不利于4-1BB通路的激活。ATG-101經過親和力匹配的優化(PD-L1為e-10M級別,4-1BB為e-8M級別)則不存在這種效應,高濃度時仍然可以保證三聚體的形成,有效激活4-1BB通路并保證PD-L1的最大程度占位。

除PD-L1/4-1BB雙抗外,靶向腺苷通路的CD73抑制劑也有望克服腫瘤微環境的免疫抑制性,從而提高PD-1抗體的響應率。2021年9月,阿斯利康公布了PD-L1抗體與CD73抗體或NKG2A抗體聯合治療NSCLC的二期臨床最新數據。

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德琪醫藥的ATG-037為國內唯一的口服小分子CD73抑制劑。ATG-037與PD-L1抗體聯用表現出協同效應,對于PD-1耐藥的腫瘤仍有抑制活性。

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除免疫治療外,小分子靶向藥物也體現出與PD-1抗體聯用的治療潛力,如PD-1+侖伐替尼、PD-1+EGFR TKI不斷取得臨床進展。mTOR抑制劑ATG-008可以通過上調記憶性CD8 T細胞、促進CD8 T細胞的浸潤等機制,促進T細胞的激活,可以與PD-1抗體聯用發揮協同效應。

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XPO1抑制劑ATG-010與PD-1抗體聯用,在多種腫瘤模型中表現出協同效應。

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PD-1抗體可能通過激活AKT和ERK1/2而促進腫瘤的生長,而ERK1/2抑制劑ATG-017可以阻斷這種效應,進一步增強PD-(L)1抗體的抗腫瘤活性。

靶向巨噬細胞和治療和靶向T細胞的PD-1,已經表現出協同效應,如CD47抗體與PD-1的聯用。圍繞巨噬細胞,德琪醫藥研發了LILRB抗體ATG-032和Axl/MerTK抑制劑ATG-041,這兩種新藥都可以將巨噬細胞由免疫抑制的M2極化為具有抗腫瘤能力的M1亞型,并具有與PD-1抗體聯用的潛力。

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總結

盡管PD-1抗體已經取得了諸多臨床突破,但多個瘤種中都存在很高比例的免疫抑制性冷腫瘤,這些“藍海”代表著嚴重的未滿足臨床需求。圍繞PD-1后線治療,德琪醫藥從靶向巨噬細胞、核輸出抑制劑、腺苷通路、mTOR等多種機制與PD-1抗體的聯合治療,致力將冷腫瘤轉變為熱腫瘤。雙抗方面,PD-L1/4-1BB雙抗通過巧妙的分子設計,即合理的親和力匹配克服三聚體形成的鉤子效應,最大限度結合了PD-1通路和4-1BB通路的效應,以增強抗腫瘤活性。德琪醫藥的全方位布局,將為PD-1后線治療提供更多有力工具。

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